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抗体药物上的聚糖会大大影响其安全性和功效

当Lorna De Leoz邀请实验室参加她的糖组学研究时,她希望能做出20次回复。相反,她被来自世界各地的电子邮件所困扰。

De Leoz当时是美国国家标准技术研究院(NIST)的一名研究化学家,当时正在计划一项有关制药和学术实验室如何测量聚糖,细胞用来在翻译后修饰各种蛋白质的复杂碳水化合物分子的研究。这个项目是本月《分子与细胞蛋白质组学》一期论文的主题,后来发展成为包括76个参与实验室。

包括许多知名制药公司在内的大量响应,说明了业界对更好地了解蛋白质糖基化的渴望。越来越多的药物是由蛋白质制成的-最常见的是抗体-这在制造它们时是一个很大的变数。

聚糖占基于抗体的药物的重量不超过3%,但影响很大。从一批到另一批糖传感器基化的改变可以改变药物与其靶标的结合或改变其被患者免疫系统攻击的可能性。为了确保患者获得最安全,最有效的药物,研究人员必须能够跟踪抗体药物的糖基化状态。

NIST质谱数据中心的研究员Stephen Stein是该研究的资深作者。他说:糖基化是生物学最重要的物理化学方面之一,但最难分析之一。

聚糖复杂而异质的结构使分析变得困难。与由亚基的线性链组成的大分子(例如DNA和蛋白质)不同,糖可以在多个位置连接,从而建立分支链。使事情变得复杂的是,虽然那些单链大分子通常是通过引用模板来制备的,但是聚糖是更自由的形式。一堆酶(各自进行其标记修饰)决定其最终结构。

即使使用大量原本纯净的蛋白质,测量蛋白质糖基化也是一项挑战。研究人员开发了许多方法,其结果可能会有所不同。那就是NIST的来历:该研究所致力于建立共享的度量。为了帮助糖组学科学家清楚地了解所测量的物质,De Leoz向每个参与实验室发送了相同抗体的样本,该抗体是一种失败的候选药物。收拾样品并填写数十份海关表格花了将近一个月的时间。

在参与研究的实验室中,糖组学技术的差异很大。优化了一些经常在制造中使用的度量,以找到一个或两个聚糖结构的确切数量;其他的,更常在学术界使用的,更适合于显示存在的广泛的聚糖类型。

斯坦说:实验室本身存在很多可变性。没有一种方法明显比其他方法更好;它们都有各自的优缺点。

研究人员使用一种统计方法,将来自不同实验室的测量结果合并为某些聚糖成分浓度的共识估计值列表。斯坦因说:现在糖基化部分的特征已经完全体现出来了,可以使用不同的方法。

NIST将把它留给研究机构来确定哪种测量方法最适合使用。MCP主编Alma Burlingame表示宏科科技,他希望该论文向生物制药行业和糖分析界指出,迫切需要在FDA管制的抗体这一受欢迎且重要的领域中采取一些方法上的严格要求。

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